Lokalanästhetika: Vom Ester zum Isomer*

 

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Zusammenfassung.

Vermutlich war die Beobachtung der Ureinwohner Südamerikas, dass beim Kauen von Kokablättern eine Taubheit im Mund auftrat, der Ursprung der Lokal- und Regionalanästhesie. Nach der Derivatisierung von Kokain durch Niemann im Jahre 1860 erfolgte die erste klinisch effektive Anwendung dieses Alkaloids durch Koller in 1884. Nach Aufklärung der chemischen Struktur des Benzoesäureesters Kokain erfolgten zahlreiche Synthesen verwandter Substanzen, welche 1905 in der Procain-Synthese durch Einhorn mündete. Lange Jahre war dieses Ester-Lokalanästhetikum die Standard-Substanz. Im Jahr 1930 folgte das wesentlich potentere, aber auch toxischere Tetracain, das zum Teil auch heute noch als Lokalanästhetikum zur Spinalanästhesie eingesetzt wird. Eine wirkliche Neuschöpfung von Lokalanästhetika gelang Loefgren in 1943, als er mit Lidocain das erste Amid-Lokalanästhetikum zur klinischen Reife brachte. Ein ständig erweitertes Wissen um Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Stoffe und die Entdeckung eines gemeinsamen Bauprinzips führte in den folgenden Jahrzehnten zu einer Reihe weiterer Amid-Lokalanästhetika, welche wesentliche Bausteine für die heute aktuellen Verfahren der Regionalanästhesie wurden. Durch grundlegende Untersuchungen in den 1960er Jahren konnte die Lokalanästhetika-Wirkung an Nervenzellmembranen als reversible Blockade des schnellen Natrium-Einstroms identifiziert werden. Dabei wurde auch geklärt, dass nur die ungeladene Base die axonale Zellmembran durchdringt und nach erneuter intrazellulärer Dissoziation das hydrophile Kation den inneren Anteil des Natrium-Kanals blockiert und so zur vorübergehenden Blockade des schnellen Natrium-Einstroms beiträgt. Eine durch Albright 1979 in Gang gesetzte Diskussion um die Toxizität langwirkender Lokalanästhetika beeinflusste entscheidend unser aktuelles Wissen über pharmakodynamische Effekte namentlich an den Hauptzwischenfallsorganen wie Myokard und ZNS. Auf der Suche nach neuen Substanzen aus der Reihe der Amino-Amide war Ropivacain die erste Substanz, die als reines S-Enantiomer zur klinischen Anwendung kam, während alle bis dahin gebräuchlichen Amid-Lokalanästhetika razemische Gemische waren. Nachdem mit Ropivacain das erste enantio-selektive Lokalanästhetikum einen erfolgreichen Weg in die klinische Anwendung genommen hat, sind andere Substanzen aus der Reihe der Amid-Lokalanästhetika gefolgt (Levobupivacain) beziehungsweise in Erprobung.

Local Anesthetics from Ester to Isomer.

The use of chemical substances to prevent or treat local pain had its origin in South America. It was known that central nervous system stimulation occured among the natives of Peru who chewed the leaves of an indigenous plant (Erythroxylon coca). Circumoral numbness was believed to have occured as a by-product of this custom. Attempts to isolate the active principle from these leaves finally resulted in the isolation of the alkaloid, cocaine, by Niemann in 1860. The clinical usefulness of cocaine was not appreciated until 1884, when Koller reported upon topical anesthesia of the eye. The chemical identification of cocaine as a benzoic acid ester led to the synthesis of numerous compounds which were basically benzoic ester derivates. In 1905, Einhorn reported the synthesis of procaine. Tetracaine, the most potent ester of the benzoic acid series appeared in 1930. A major breakthrough in the chemistry of local anesthetic agents occured in 1943 when Loefgren synthesized lidocaine, since it was not an ester but an amide derivate of diethylamino acetic acid. Concerning structure-activity relationships, local anesthetic agents, in general, possess the chemical arrangement of: aromatic portion - intermediate chain - amine portion. Changes in the aromatic or amine portion of a local anesthetic substance will alter its lipid/water distribution coefficient and its protein-binding characteristics which, in turn, will markedly alter the anesthetic profile. The toxic effects of long-acting local anesthetics on brain and heart, firstly reported by Albright, provided the initial stimulus to develop new amide-type local anesthetics. The first of these drugs, which has come into clinical practice was ropivacaine, the S-enantiomer of two possible optical isomers. It is structurally related to bupivacaine and mepivacaine, exerting a different pharmacodynamic profile, specifically on cardiac electrophysiology (less arrhythmogenic than bupivacaine). Studies on the anesthetic activities and toxicity of the individual enantiomers of bupivacaine and mepivacaine generally indicate, that the S-enantiomers are longer-acting and less toxic than the R-enantiomers.

Literatur

• 1 Gaedecke F, Niemann A. zitiert nach: Covino BG, Vasallo HG Local anesthetics, mechanism of action and clinical use. Grune Stratton San Francisco; 1976
  Google Scholar
• 2 Morèno y Maiz T. Recherches cliniques et physiologiques sur l'erythroxylum coca du pérou et la cocaine. Leclerc Paris; 1868
  Google Scholar
• 3 von Anrep B. Über die physiologische Wirkung des Cocain.  Pflügers Arch. 1879;  21 38
  PubMedGoogle Scholar
• 4 Crile G W. Anesthesia of nerve roots with cocaine.  Cleveland Medical Journal. 1897;  2 355
  PubMedGoogle Scholar
• 5 Schleich C L. Die Infiltrationsanästhesie (lokale Anästhesie) und ihr Verhältnis zur allgemeinen Narkose (Inhalationsanästhesie).  Verh. dtsch. Ges. Chir.. 1892;  1 121
  PubMedGoogle Scholar
• 6 Reclus P. L'anaesthésie localisée par le cocaine. Masson Paris; 1895
  Google Scholar
• 7 Einhorn A. Novocain.  Dtsch. med. Wschr.. 1905;  31 1668
  PubMedGoogle Scholar
• 8 Braun H. Die Localanästhesie, ihre wissenschaftlichen Grundlagen und praktische Anwendung. Barth Leipzig; 1905
  Google Scholar
• 9 Eisleb O. Über ein neues Lokalanaesthetikum der Novocainreihe (Pantocain).  Arch. Exper. Pathol. Pharmacol.. 1931;  160 53
  PubMedGoogle Scholar
• 10 Loefgren N. Studies on local anaesthetics: xylocaine, a new synthetic drug. Hoeggstroem Stockholm; 1948
  Google Scholar
• 11 Loefgren N, Lundquist B. Studies on local anaesthetics.  Svenska Kem. Todskr.. 1948;  58 206
  PubMedGoogle Scholar
• 12 Büchi J. Gundlagen der Arzneimittelforschung und der synthetischen Arzneimittel. Birkhäuser Basel; 1963
  Google Scholar
• 13 Ritchie J M, Ritchie B, Greengard P. The active structure of local anesthetics.  J. Parmacol. Exp. Ther.. 1965;  150 152
  PubMedGoogle Scholar
• 14 Covino B G, Vasallo H G. Local anesthetics, mechanisms of action and clinical use. Grune Stratton New York; 1976
  Google Scholar
• 15 Niesel H C (Hrsg.), Vasallo H G. Regionalanästhesie, Lokalanästhesie, Regionale Schmerztherapie. Thieme Stuttgart; 1994
  Google Scholar
• 16 Catchlove R FH. The influence of CO₂ and pH on local anaesthetic action.  J. Pharmacol. Exp. Ther.. 1972;  181 298
  PubMedGoogle Scholar
• 17 Schmidt B. Chemie der Lokalanästhetika. In: Ahnefeld FW, Bergmann H, Burri C, Dick W, Halmágyi M, Hossli G, Rügheimer E. (Hrsg.) Lokalanästhesie, Bd. 18 Klinische Anästhesiologie und Intensivtherapie. Springer Berlin; 1978
  Google Scholar
• 18 Bachmann M B, Biscoping J, Sinning E, Hempelmann G. Protein binding of prilocaine in human plasma: Influence of concentration, pH and temperature.  Acta Anaesthesiol. Scand.. 1990;  34 311
  PubMedGoogle Scholar
• 19 Hille B. Common mode of action fo three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves.  Nature. 1966;  21 1220
  PubMedGoogle Scholar
• 20 Hille B. Local anesthetics: Hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug receptor interaction.  J. Gen. Physiol.. 1977;  69 497
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 21 Strichartz G. Molecular mechanisms of nerve block by local anesthetics.  Anesthesiology. 1976;  45 421
  PubMedGoogle Scholar
• 22 Bräu M E, Vogel W, Hempelmann G. Einsatzmöglichkeiten der „Patch-Clamp”-Methode in der anästhesiologischen Forschung.  Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther.. 1996;  31 537
  PubMedGoogle Scholar
• 23 Bräu M E, Vogel W, Hempelmann G. Fundamental Properties of Local Anesthetics: Half-Maximal Blocking Concentrations for Tonic Block of Na⁺ and K⁺ Channels in Peripheral Nerve.  Anesth Analg. 1998;  87 885
  PubMedGoogle Scholar
• 24 Bräu M E, Nau C, Vogel W, Hempelmann G. Local Anesthetics Potently Block a Potential Insensitive Potassium Channel in Myelinated Nerve.  J. Gen. Physiol.. 1998;  105 485
  PubMedGoogle Scholar
• 25 Albright G A. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine.  Anesthesiology. 1979;  51 285
  PubMedGoogle Scholar
• 26 Moore D C, Thompson G E, Crawfort R D. Long-acting anesthetic drugs and convulsions with hypoxia and acidosis.  Anesthesiology. 1982;  56 320
  PubMedGoogle Scholar
• 27 Scott D B. Toxicity caused by local anaesthetic drugs.  Br. J. Anaesth.. 1981;  53 353
  PubMedGoogle Scholar
• 28 Kotelko D M, Shnider S M, Dailey P A, Brizgys R V, Levinson G, Shapiro W A, Koike M, Rosen M A. Bupivacaine - induced cardiac arrhythmias in sheep.  Anesthesiology. 1984;  60 10
  PubMedGoogle Scholar
• 29 Clarkson C W, Hondeghem L M. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole.  Anesthesiology. 1985;  62 396
  PubMedGoogle Scholar
• 30 Kendig J J. Clinical implications of the modulated receptor hypothesis: local anesthetics and the heart.  Anesthesiology. 1985;  62 382
  PubMedGoogle Scholar
• 31 Arthur G R, Covino B G. What's new in local anesthetics?.  Anesth. Clin. North. Am.. 1988;  6 357
  PubMedGoogle Scholar
• 32 Graf B M. Stereoisomerie - Fortschritt in der Lokalanästhesie? . Regionalanästhesiologische Aspekte, Bd. W. Arcis München; 1997
  Google Scholar
• 33 Arlock P. Actions of three local anaesthetics: Lidocaine, bupivacaine and ropivacaine on guinea pig papillary muscle sodium channels.  Pharmacol. Toxicol.. 1988;  63 96
  PubMedGoogle Scholar
• 34 Feldmann H S, Arthur G R, Covino B G. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine and lidocaine in the conscious dog.  Anesth. Analg.. 1989;  69 794
  PubMedGoogle Scholar
• 35 Biscoping J, Bachmann M B. Ropivacain. In: Alon E. (Hrsg.) Anästhesie und Schmerzlinderung in der Geburtshilfe. Huber Bern; 1996
  Google Scholar
• 36 Kopacz D J, Sharock N E, Allen H W. A comparison of levobupivacaine 0,125 %, fentanyl 4 µg/ml, or their combination for patient-controlled epidural analgesia after major orthopedic surgery.  Anesth. Analg.. 1999;  89 1497
  PubMedGoogle Scholar
• 37 Van de Meer A D, Burm A GL, Stienstra R, van Kleef J W, Vletter A A, Olieman W. Pharmocokinetics of prilocaine after intravenous administration in volunteers.  Anesth. Analg.. 1999;  90 988
  PubMedGoogle Scholar
• 38 Graf B M, Martin E, Bosnjak Z J, Stowe D E. Stereospecific effect of bupivacaine isomers on atrioventricular conduction in the isolated perfused guinea pig heart.  Anesthesiology. 1997;  86 410
  PubMedGoogle Scholar
• 39 Di Fazio C A, Woods A M. Pharmacology of local anesthetics. In: Raj PP (ed) Practical management of pain. Mosby St. Louis; 1992
  Google Scholar
• 40 Sztark F, Malgat M, Dabadie Ph, Mazat J P. Comparison of the effects of bupivacaine and ropivacaine on the heart cell mitochondrial bioenergetics.  Anesthesiology. 1998;  88 1340
  PubMedGoogle Scholar

Prof. Dr. J. Biscoping

Klinik für Anaesthesie und Operative Intensivmedizin der St. Vincentius-Krankenhäuser, Karlsruhe

Steinhäuserstraße 18

76135 Karlsruhe